Venom visszatért, s szimbionták seregével árasztotta el New York városát. A Nick Fury vezette S.H.I.E.L.D. karantént vont Manhattan köré, hogy megakadályozza a helyzet eszkalálódását. Pókember a Marvel univerzum válogatott hőseivel és gazfickóival együttműködve kell levadássza Venomot, mielőtt őt magát is bekebelezi egy szimbionta.
Ez tehát az új Spider-Man játék története, amely az elődökhöz hasonlóan GTA-szerű szabadságot, s a játékos által viszonylag szabadon testre szabható harcrendszert tartogat az idei esztendő harmadik negyedévére tervezett megjelenésre. Újdonságnak számít, hogy a játékos döntései befolyással lesznek az események végkimenetelére.
