14 hónap telt az a 2009-ben megjelent Prototype eseményei óta. New York Zero területét időközben három zónára osztotta a vírus terjedését felügyelő Blackwatch. A vörös zóna Alex Mercer területe, míg a sárgában minimális a fertőzés és ott zsúfolódtak össze a szegények és nincstelenek. A zöld zóna a gazdagok és szerencsések kiváltságos életének nyújt otthont teljesen fertőzésmentes övezetként.
A Prototype 2 főhőse, James Heller őrmester Afganisztánt és Irakot érintő bevetésről tér vissza a városba, ám hazaérve azt látja, hogy Blackwatch egyenruhások vetik tűzre szeretteit, akikkel a vírus végzett. Az a vírus, aminek elszabadulásáért Alex Mercert teszik felelőssé a hatóságok. Heller a halát keresve csatlakozik a Blackwatch-hoz, s amikor egy bevetés során súlyosan megsebesíti egy mutáns, Mercer menti meg az életét azáltal, hogy a mutálódott vírusból fecskendez a katona vérébe. Hellert ez csak még jobban feldühíti, és mikor felfedezik, hogy a vírus hatására természetfeletti képességekre tett szert, elhatározza, hogy megkeresi minden gondja forrását, megöli Alex Mercert.
A hivatalos dátum bejelentével egy időben kiadott új trailer
A Radical Entertainment fejlesztésében Pc, X360 és PS3 platformokra érkező Prototype 2 2012 április 24-én kerül az üzletek polcaira, mint azt az Activision a Comic-Con alkalmából bejelentette. A rendezvényen minden nap 15 perces élő bemutatót tartanak a játékból, s azok, akik felkeresik az Activision standját, megnyerhetik James Heller játékbeli bőrdzsekijének mását, vagy egy Alex Mercer portréjával díszített Xbox 360 játékkonzolt. A fejlesztők ezen felül Prototype 2 témájú szóróanyagokat (póló, plakát, Heller pengekarja szivacsból, stb.) osztanak szét a látogatók között.
